デリーの研究者らが、安価に入手できる植物由来ポリフェノール（PP）が、アルツハイマー型認知症の治療に有力な候補となることを発表した。

Potential treatment route for Alzheimer's disease found in natural polyphenol

科学技術省（Department of Science and Technology、DST）の自治機関であるジャワハルラール・ネール先端科学研究センター（Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research、JNCASR）の研究者らが、栗や樫の小枝に含まれるタンニン酸には、天然のPPが極めて豊富に含まれており、フェロトーシス（鉄依存的細胞死）AD軸を調節してアルツハイマー型認知症（AD）に有効な、安全かつ費用対効果の高い選択肢となり得ることを発見した。

フェロトーシスは、ADの発症に大きく寄与するものとして浮上している。
鉄の異常蓄積、脂質過酸化、活性酸素種（ROS）、抗酸化酵素グルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）の活性低下など、ADの特徴のうちフェロトーシスの特徴と一致するものがいくつかある。
フェロトーシスのマスター調節因子であるGPX4は、多価不飽和脂肪酸（PUFA）とROSの鉄触媒反応によって形成される有毒な過酸化脂質を脂質アルコールに還元するため、フェロトーシスに対する防御の第一線として機能する。
これはGPX4経路と呼ばれる。

フェロトーシスに対抗する従来のアプローチは、主に鉄キレート化とROSの中和に焦点を当ててきたが、GPX4経路を標的にしてADにおけるフェロトーシスを軽減できるような治療戦略は未開拓のままである。
GPX4タンパク質の合成自体は、エネルギーを必要とする効率の低いプロセスであるため、GPX4レベルを活性化して上昇させることができる分子が、酸化ストレスを防ぐカギとなり得ると考えられている。 

研究グループによると、天然に存在するPPが、フェロトーシスとADを同時に改善する機能を備えた画期的かつ複合的な治療薬となり得る。
根底にあるメカニズムには、アミロイド（臓器や組織に見られる異常な線維状のタンパク質様の沈着物）とタウタンパク質（中枢神経系のニューロンに豊富に見られる）の凝集阻害、酸化ストレスの軽減、ミトコンドリア機能の回復、およびフェロトーシスの阻害などがある。
研究では、天然ポリフェノールであるタンニン酸がGPX4の活性化剤および強化剤の両方として作用する可能性があることを実証、つまりGPX4フェロトーシスAD軸を調節することによってADに包括的に働きかけることが期待できる。
ADの症状が進行した状態でもGPX4レベルを上昇させるタンニン酸の能力は、フェロトーシスとADとの間での複雑な相互作用に影響する可能性を秘めている。

この研究は「Chemical Sciences」誌に掲載された。
同時にフェロトーシス阻害剤の研究を進めることで、医薬品開発に向けADへの治療効果を高めるための天然化合物由来の新規化合物や誘導体への道筋を示すものとなり得る。

ADとフェロトーシスの両方を同時に標的にするという理論的根拠に基づいて、研究チームは天然ポリフェノールのライブラリをその鉄キレート化能力と抗酸化能力について選別、結果としてタンニン酸があらゆる面で優れた効力を示す多機能分子として有力候補とされた。
GPX4の活性化と増強の両方を介して作用する、フェロトーシス阻害剤としてのタンニン酸の発見は、ADに対する画期的な戦略を示すものであり、これまで解明されていなかったADとフェロトーシスとの間の機構的な関連性も確立された。

Aβ誘発フェロトーシスを改善するGPX4活性化因子としての天然ポリフェノール由来タンニン酸の発見は非常に重要なものであり、研究はADにおけるフェロトーシスを相乗的に阻害する新たな可能性を提示する。
またADとフェロトーシスとの複雑な関係性を解明することにより、他の神経変性疾患をはじめとする神経学的課題に対処するのみならず、科学的知識や新たな疾患メカニズム、人類の健康、認知症患者の福祉にも貢献すると期待されている。

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